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D19A0005

TOPO II‐2α 選擇性化療藥物

研發特點與成果
依據 GlobalData 報告指出,全球小細胞肺癌(SCLC)的治療市場於 2024 年將達 23 億美元。相較於標靶治療於非小細胞肺癌(NSCLC)治療的成功,由於 SCLS 病患被確診後的疾病發展快速、以及治療後很快面臨抗藥性產生之問題,目前在 SCLC 治療上,病人選擇有限且進展停滯不前。此外,因 low-dose computed tomography (CT)在 SCLC 早期診斷成效不彰,於首次被確診為 SCLC 的病患當中,約有 70%的病患已有轉移情形。儘管已有許多先前用於NSCLC 的標靶藥物轉投入 SCLC 轉移治療,但都無法顯著提升病人存活率。目前治療 SCLC的主要用藥為:Celgene 的 Amrubicin (TOPO II 抑制劑)、Novartis 的 Hycamtin (topoisomerase抑制劑)以及 Aeterna Zentaris 的 lobaplatin (透過藥物與 DNA 之 GG and AG intra-strand cross-link 之化療劑)。

在癌症治療上,包含 SCLC,使用 TOPO II 抑制劑中的?環類藥物,例如 Doxorubicn(DOX)、Daunarubicin (DNR)、Epirubicin (EPI)以及 Idarubicin (IDA),雖是化療中效果較好的一群化療藥物,但經由活體外與活體內的研究實驗數據得知,TOPO II-α 亞型的基因擴增與蛋白的過度表達,可以使?環類藥物的療效增加;反之,抑制 TOPO II-α 亞型,則會使?環類藥物的療效受到影響;亦有臨床文獻指出,TOPO II-α 亞型表現量較高之病人預後較佳。藉由最近的 TOPOII-β 亞型剔除鼠的研究亦顯示,在缺乏 TOPO II-β 的條件下,可以防止doxorubicin 所導致的 cardiotoxicity,此現象可能與 peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)抑制癌細胞的 TOPO II 催化活性,因而導致 mitochondrial dysfunction 有關。

本研發團隊所開發之 TOPO II 化療藥物,是以解決?環類藥物之缺點做為依據,來設計新一代 TOPO II-α 選擇性化療藥物。其透過動物實驗證實藥物有效性,目前已推進至 lead optimization 的臨床前研發階段。且基於目前轉移型的 SCLC 仍是仰賴化療藥物做為第一線與第二線治療藥物之迫切需求,研發團隊將以 SCLC 作為第一個進入臨床驗證探索標的。此外,其所開發之 TOPO II-α 高度選擇性化療藥物,同時可以有效解決心毒性副作用、提升?環類藥物治療反應率,並以療效作為立基點所開發出之新一代 TOPO II-α 高療效低副作用之化療藥物。本研發團隊所開發之 TOPO II-α 選擇性化療藥物,具有之研發特點與開發優勢如下:
  • 對於 TOPO II-α 具有高度選擇性,並有效解決結合至 TOPOII-β 可能帶來的高危險心血毒性發生率,甚至可能致死的隱憂。
  • 可有效提升?環類藥物治療敏感性與療效,解決癌症病患因產生抗藥性而復發之臨床未滿足需求,未來亦可進入乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、頭/頸癌、胰臟癌等相關適應症開發。
  • 可搭配 TOPO II-α 基因以及其他基因檢測,同時利用臨床輔助化療試驗之策略,在提升 TOPO II 化療藥物治療療效之下,亦可同時了解癌症病患之 TOPO II-α 基因以及其他基因背景,以助於實施病患差異性化療藥物療法開發。

專利狀態
已申請 PCT 專利

合作對象
技術授權、臨床前候選藥物共同開發

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(更新日期: 2019年10月)
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