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D17A0002

作用於血小板血栓素受體的抗血栓小分子先導藥物之研發


研發特點(與目前世界技術比較)與成果

 

        血栓疾病在全球是造成死亡和殘疾的一個重要因素,過度之血小板凝集在血栓的產生上扮演重要的角色,而不同類型的抗血小板藥物被廣泛的研究和開發用來治療和預防心血管疾病,其中血栓素受體(thromboxane receptor, TP)是血小板上已知的主要血栓素(thromboxane A2)及前列腺素同分異構物(isoprostane)之受體,參與許多生理和病理反應。血栓素在許多病理血栓形成的疾病,例如心肌梗塞,不穩定型心絞痛,動脈粥狀硬化及中風的病人都有過量產生的情況,因此血栓素受體拮抗劑是一種新一代的抗血小板藥物,也是一個新的治療動脈粥狀硬化和預防中風的標的。目前市面上尚未有這類的藥物,而許多臨床試驗正在進行中。

        研究團隊利用血小板凝集篩選藥物技術,篩檢小分子血栓素受體拮抗劑。目前已檢測多種小分子化合物,並已完成標的藥物抗血小板凝集及抗血栓之動物試驗。Nstpbp5185及其衍生物是其中最具抗心血管疾病發展潛力之小分子化合物。在試管實驗(in vitro)試驗中,證實它們會專一性作用在血小板血栓素受體上,進而抑制血栓素下游的活化路徑,包括thromboxane B2產生及P-selectin表現。於三種不同的動物活體血栓試驗中,投予nstpbp5185可明顯抑制小鼠活體血栓的形成,且在出血副作用上較小於Aspirin。

綜之,此先導小分子化合物之抗心血管疾病之多重功效已申請正式專利(美國及台灣),具有繼續研發之價值。

以下為本藥物之優勢簡述:
  1. Nstpbp5185為一口服有效的抗血栓藥物,少有出血及胃潰瘍的副作用,對於TP受體具有較高的選擇性(Ki, 100nM),且對其他的受體或激?影響低,副作用小,安全性高。
  2. Nstpbp5185可以拮抗粥狀動脈硬化在高膽固醇飼養剔除載脂蛋白E (apolipoprotein E knockout) 的基因轉殖小鼠中的進程,且其作用優於Aspirin。
  3. Nstpbp5185在大鼠進行頸動脈氣球擴張術實驗能顯著抑制血管內膜的增厚。
  4. 在剔除載脂蛋白E (apolipoprotein E knockout) 的基因轉殖小鼠進行腦缺血再灌流動物模式(MCAO)中,口服nstpbp5185能有效減少腦部梗塞面積。
  5. Nstpbp5185可以減少肺部栓塞的產生並改善小鼠在急性肺??栓塞實驗的存活率。
  6. 在激光致使小鼠腸系膜微血栓之動物試驗模式中,nstpbp5185可延長微血栓產生時間。
  7. 在FeCl3誘導大鼠左側頸總動脈血栓之動物活體試驗模式中,nstpbp5185可以延長血栓產生的時間且其抑制血栓生成的作用優於Aspirin(口服或靜脈注射)。
  8. 在卵黃素誘發小鼠氣喘模式中,nstpbp5185可以有效改善老鼠的氣喘及發炎現象並減少過敏及免疫反應。
  9. 廠商參與可能行動方案:
  • 技轉,專利維護。
  • 新穎結構的nstpbp5185衍生物之研發,藥效最佳化或配方製劑之合作:利用結構-活性相關研發可得到更具藥效之藥物或改造成不同劑型以提高口服或吸入之藥物效力。

 
近期發表之相關文獻:
Huang, S.W., Kuo, H.L., Hsu, M.T., Tseng, Y.J., Lin, S.W., Kuo, S.C., Peng, H.C., Lien, J.C., Huang, T.F. (2016) A novel thromboxane receptor antagonist, nstpbp5185, inhibits platelet aggregation and thrombus formation in animal models. Thromb Haemost. 116(2):285-299.


合作對象

尋求合作研發與技術授權廠商共同進行臨床前及臨床試驗,尤以具備毒理、量產製程等臨床前開發經驗者為佳,以求本專利之適切商品化。
 

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(更新日期: 2018年3月)
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