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新時代mRNA疫苗的臨床產業化之路



    
蘇偉豪、劉邦熙、張佩德 (生醫商品化中心藥品領域)


30多年前,科學家基於通用、安全、容易生產的考量下,構思出mRNA疫苗的概念,雖然是革新性技術,在當時還是被質疑其可行性,其臨床驗證更是進展緩慢,直到2020年新冠肺炎疫情大流行,二支mRNA疫苗出乎意料地展現臨床效益,更在極短時間內,迅速在5~12個月內,成功取得緊急授權資格。

 

這二支mRNA疫苗是Spikevax (Elasomeran)和Comirnaty (Tozinameran),分別是來自在2020年之前鮮為人知的Moderna和BioNTech兩家疫苗開發公司;Comirnaty更於2021年8月成為全球第一支完全正式核准上市的mRNA疫苗,麻省理工科技評論更評價mRNA疫苗為2021全球十大突破性技術之一並名列榜首。

 

全球第一次mRNA疫苗活體驗證

 

mRNA疫苗的成功是建立在mRNA和脂質納米粒數十年多項”首次”的研究,這些首次始於1960年mRNA被發現,接下來1965年脂質納米粒被建構出來、1969年游離mRNA被證明能產生蛋白質、1974年脂質納米粒被用作疫苗遞送、1978年由Douglas Melton將脂質納米粒包裹之mRNA遞送到真核細胞裡、1984年人工mRNA被合成出來。

 

1988年賓州大學匈牙利科學家Katalin Karik證實以相似分子修飾替代人工mRNA中的Uridine核?,能降低外來mRNA引起體內的發炎反應,及閃避人體對外來mRNA的降解防禦,進而順利在體內產生標的蛋白,這是史上第一次將mRNA作為新型治療藥物的概念。

 

隨後很多研究證明體外轉錄的mRNA可以經脂質納米粒包裹成功遞送到小鼠體內並傳遞遺傳信息,到1993年法國科學家Frédéric Martinon利用脂質包裹的人工編碼流感病毒mRNA對小鼠進行免疫接種,順利經抗原呈遞細胞傳遞流感病毒抗原給免疫系統,誘發體內能抗流感的細胞毒性T細胞,這是全球第一次mRNA疫苗的活體驗證。

 

歷經30~40年的發展,mRNA和脂質納米粒研究與首次活體驗證後,逐漸帶動產醫界對此潛力技術發展趨勢的信心,2000~2006年間臨床與產業展開對mRNA疫苗未來市場進行佈局(見圖),2006年後出現第一波mRNA疫苗產醫界的開發風潮。

資料來源:BMCC 藥品領域


2000年開始有mRNA疫苗公司創立

2000年開始,陸續有針對開發mRNA疫苗的公司創立,首先是2000年德國科學家Ingmar Hoerr率先創立CureVac AG,2006年Karik創立RNARx,2008年德國科學家Ugur Sahin和Özlem Türeci夫婦創立BioNTech,BioNTech成立初期資本額達一億七千萬美元,2010年時美國史丹福大學科學家Derrick Rossi在Flagship創投贊助下創立Moderna,Moderna成立初期資本額僅有100萬美元;

 

這一連串的疫苗開發新創成立引起美國國防高等研究計劃署(DARPA)的興趣,更於2012年啟動了The Autonomous Diagnostics to Enable Prevention and Therapeutics (ADEPT) 計劃,投資開發新興預防性基因編碼疫苗,DARPA撥款也帶動其他機構和私有資金開始投資mRNA疫苗技術。

 

這段期間,因應先後爆發的伊波拉和滋卡病毒,以及愛滋病,正進行臨床1/2期小規模mRNA疫苗應用試驗,同時RNA修飾逃避與脂質納米粒也開始有規模化生產。2013年時,致力mRNA疫苗關鍵技術研究的Karik擔任BioNTech公司副總裁。

 

同年,第一次使用mRNA疫苗對抗傳染性疾病的人體臨床試驗展開,這是由CureVac AG所主導的CV7201狂犬病疫苗試驗。接下來的7年多,除了有對其他病源體相關疾病的臨床試驗,mRNA疫苗更邁入癌症治療臨床試驗,但多數結果是令人失望地療效不足、抗mRNA抗體產生、副作用顯著等狀況,這些mRNA疫苗公司的臨床評價也因此極具爭議,甚至Moderna因上述與利潤等議題曾一度想屏棄mRNA疫苗的開發。

 

第二波產醫界mRNA疫苗投資蓬勃發展

 

時至2018年,mRNA疫苗開發上逐漸迎來曙光,第二波產醫界mRNA疫苗的投資由此蓬勃發展;其中以BioNTech與Moderna最為矚目,BioNTech除了發表多項mRNA疫苗在癌症和其他嚴重疾病的臨床應用成果外,更於2015至2019年間取得多方鉅額投資。

 

有法國賽諾菲(合作mRNA癌症疫苗)、美國輝瑞(合作mRNA流感疫苗) 、比爾及梅琳達蓋茲基金與其他機構投資1.6億、1.5億(前期費用)、5500萬與12億美元,至於Moderna,成立至今從DARPA、Flagship、Merck、AstraZeneca、比爾及梅琳達蓋茲基金會、BARDA與其他機構分別獲得1億、1.7億、1.3億、5億、2千萬、5.7億與15.2億美元的投資。

 

真正mRNA疫苗臨床轉化成功始於2020年初,由BioNTech與輝瑞共同開發的五種含ALC-0315脂質納米粒和核?修飾之新冠刺蛋白疫苗,及由Moderna與美國國家過敏傳染病研究所及生物醫學高級研究發展局共同開發含SM-102脂質納米粒的mRNA-1273;

 

一開始共六個候選疫苗,只有BNT162b1 (轉譯出與受體結合之分泌型刺蛋白重?三聚体)與全長刺蛋白之BNT162b2和mRNA-1273這三個候選疫苗在臨床前恒河猴試驗與人體1期試驗裡有良好的耐受性、高中和抗體的體液免疫和強而有效針對病毒的CD4/CD8 T細胞介導之記憶性細胞免疫等一致性功效。

 

全球mRNA疫苗有近60 癌症疫苗有14

 

只有出現較輕微全身和局部不良反應的BNT162b2與mRNA-1273順利進入人體2/3期試驗。mRNA疫苗第二波發展上,臨床與產業界先於學術研究更早對發展趨勢做出更快的反應與佈局,隨後因疫情持續肆虐,學術研究、產業及臨床的投入同時迎來井噴式地增長 (見圖)。

 

現今全球開發的mRNA疫苗有近60項產品,癌症疫苗有14項,其餘為感染性疾病相關產品,裡面25項是新冠疫苗,還有其他7項也與呼吸道相關感染性疾病有關;所有開發至臨床2/3期的產品有一半是針對新冠病毒,至於開發至臨床2/3期的小型新創公司有eTheRNA (針對愛滋病病毒)、Walvax (針對新冠病毒)與Stemirna (針對癌症)三間公司。

 

mRNA疫苗在兩年內以速度驚人完成臨床驗證並取得首次正式上市,繼而以前所未見全球同步的快速真實世界數據實現其完全臨床轉化,2020年全球疫苗產業鏈中,新冠mRNA疫苗即占了40 %。

 

全球mRNA疫苗治療市場市值更迅速超越10億美元,至2021年以近35 %年複合成長率攀升增長至60億美元以上,挾帶多項快速穩定規模生產與優異臨床效應下,預估2026年mRNA疫苗市場可直逼350億美元,極可能以壓倒性優勢取代現行治療高傳染性或高死亡率之傳染病的用藥市場。

 

資料來源

  • McGill University COVID19 Vaccine Tracker Team
  • GlobalData
  • Nat Rev Drug Discov 13, 759, 2014
  • Eur J Immunol 23, 1719, 1993
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